治本之道 糖原或能阻控新冠肺炎致命“风暴”

4月14日,《自然·通讯》在线发表了我国学者找到调控细胞因子(炎性因子)风暴新方法的研究论文。在新冠肺炎重症患者体内,经常观察到细胞因子风暴的发生,目前控制手段有限。华中科技大学同济医学院基础医学院和中国医学科学院基础医学研究所黄波教授课题组研究发现,免疫细胞的糖原代谢通路可控制细胞因子风暴的产生。

细胞因子风暴致命,当前控制手段有限

新冠肺炎的重症患者体内经常发生细胞因子风暴。细胞因子是一类小分子蛋白,作用类似免疫细胞的“冲锋号”。面对严重感染,免疫系统被过度激活,细胞因子大量生成形成“风暴”。

“临床发现在重症病人体内,炎性因子水平是非常高的,所以有研究认为可以用针对白介素6的单克隆抗体来干预。”在中国生物工程学会精准医学专业委员会组织的线上研讨会上,中日友好医院副院长曹彬教授介绍一线的医疗经验。他表示,目前已有多项临床研究注册开启,但还没有一项完成和发表。而白介素6只是细胞因子风暴中的一部分,白介素1、趋化因子反而表达更高一些,目前的医学研究主攻白介素6,是因为对于其他细胞因子的受体的中和抗体研究不多,没有其他“称手”的落脚点。

新冠肺炎细胞因子风暴可能受控于糖原

“我们想从分泌细胞因子的巨噬细胞内部寻找调控的‘钥匙’。”论文第一作者、华中科技大学同济医学院基础医学院免疫学系马婧薇副教授对科技日报记者解释,无论是白介素6还是其他细胞炎性因子的产生,都是靠基因的转录、翻译,那么是什么在它产生前触动了基因表达的“开关”?这是基础研究要解决的问题。

“如果能够找到上游的信号,把它切断,就不能产生白介素6和其他炎性因子了。”马婧薇进一步解释,糖原还有另一种代谢的支路,不再是提供能量,而是通过产生NADPH和还原型谷胱甘肽来提供细胞抗氧化的有效途径。

黄波团队研究发现,炎性巨噬细胞(释放炎性因子的巨噬细胞)糖原代谢处于活跃状态,一方面利用糖原代谢维持巨噬细胞的存活,另一方面利用该代谢中间产物UDPG(尿苷二磷酸葡萄糖)作为核心信号分子调控巨噬细胞炎性激活。

“我们发现了一个很有意思的现象,如果UDPG的产生增加,炎性因子的表达就增加;如果UDPG的产生减少,那么炎性因子的表达就减少。”马婧薇说,这说明UDPG是其中关键的分子,它能够分泌到细胞外,和细胞膜上的受体结合来启动炎性信号的转入,启动细胞产生炎性因子。

“通过3个层面的细胞实验证明,调控糖原代谢,可以控制炎性因子的释放。”马婧薇说,“我们从患者身上分离到糖原代谢旺盛的炎性巨噬细胞,在体外加入相关的抑制剂,表明调控有效。”

与现有的直接干预细胞因子(如白介素6)作用受体的手段相比,通过糖原代谢调控,可直接调控细胞因子的产生,对细胞因子风暴的“拦阻工作”做到了前面,更加治本。

“在临床应用方面,除了可以有效应对细胞因子风暴的产生,通过阻断糖原代谢来控制它,还可以应用在肿瘤治疗方面,‘唤醒’免疫细胞的杀伤功能,因为很多肿瘤中的巨噬细胞是‘静默’的,或许可以通过调节糖原代谢通路,增加UDPG,激活巨噬细胞去杀伤肿瘤。”论文通讯作者黄波教授说。

4月14日,《自然·通讯》在线发表了我国学者找到调控细胞因子(炎性因子)风暴新方法的研究论文。在新冠肺炎重症患者体内,经常观察到细胞因子风暴的发生,目前控制手段有限。华中科技大学同济医学院基础医学院和中国医学科学院基础医学研究所黄波教授课题组研究发现,免疫细胞的糖原代谢通路可控制细胞因子风暴的产生。

细胞因子风暴致命,当前控制手段有限

新冠肺炎的重症患者体内经常发生细胞因子风暴。细胞因子是一类小分子蛋白,作用类似免疫细胞的“冲锋号”。面对严重感染,免疫系统被过度激活,细胞因子大量生成形成“风暴”。

“临床发现在重症病人体内,炎性因子水平是非常高的,所以有研究认为可以用针对白介素6的单克隆抗体来干预。”在中国生物工程学会精准医学专业委员会组织的线上研讨会上,中日友好医院副院长曹彬教授介绍一线的医疗经验。他表示,目前已有多项临床研究注册开启,但还没有一项完成和发表。而白介素6只是细胞因子风暴中的一部分,白介素1、趋化因子反而表达更高一些,目前的医学研究主攻白介素6,是因为对于其他细胞因子的受体的中和抗体研究不多,没有其他“称手”的落脚点。

新冠肺炎细胞因子风暴可能受控于糖原

“我们想从分泌细胞因子的巨噬细胞内部寻找调控的‘钥匙’。”论文第一作者、华中科技大学同济医学院基础医学院免疫学系马婧薇副教授对科技日报记者解释,无论是白介素6还是其他细胞炎性因子的产生,都是靠基因的转录、翻译,那么是什么在它产生前触动了基因表达的“开关”?这是基础研究要解决的问题。

“如果能够找到上游的信号,把它切断,就不能产生白介素6和其他炎性因子了。”马婧薇进一步解释,糖原还有另一种代谢的支路,不再是提供能量,而是通过产生NADPH和还原型谷胱甘肽来提供细胞抗氧化的有效途径。

黄波团队研究发现,炎性巨噬细胞(释放炎性因子的巨噬细胞)糖原代谢处于活跃状态,一方面利用糖原代谢维持巨噬细胞的存活,另一方面利用该代谢中间产物UDPG(尿苷二磷酸葡萄糖)作为核心信号分子调控巨噬细胞炎性激活。

“我们发现了一个很有意思的现象,如果UDPG的产生增加,炎性因子的表达就增加;如果UDPG的产生减少,那么炎性因子的表达就减少。”马婧薇说,这说明UDPG是其中关键的分子,它能够分泌到细胞外,和细胞膜上的受体结合来启动炎性信号的转入,启动细胞产生炎性因子。

“通过3个层面的细胞实验证明,调控糖原代谢,可以控制炎性因子的释放。”马婧薇说,“我们从患者身上分离到糖原代谢旺盛的炎性巨噬细胞,在体外加入相关的抑制剂,表明调控有效。”

与现有的直接干预细胞因子(如白介素6)作用受体的手段相比,通过糖原代谢调控,可直接调控细胞因子的产生,对细胞因子风暴的“拦阻工作”做到了前面,更加治本。

“在临床应用方面,除了可以有效应对细胞因子风暴的产生,通过阻断糖原代谢来控制它,还可以应用在肿瘤治疗方面,‘唤醒’免疫细胞的杀伤功能,因为很多肿瘤中的巨噬细胞是‘静默’的,或许可以通过调节糖原代谢通路,增加UDPG,激活巨噬细胞去杀伤肿瘤。”论文通讯作者黄波教授说。

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